为什么同一种食物在不同人群中会产生截然不同的味觉体验？以香菜为例，部分人群对其产生"肥皂味"的感知，正是源于遗传差异导致的嗅觉受体功能差异。近日，上海科技大学研究团队在《细胞》杂志发表的最新研究成果，为这个谜团提供了分子层面的解答。 人类嗅觉系统的复杂性远超想象。人类基因组中约有四百种功能性嗅觉受体，这些受体属于G蛋白偶联受体家族。通过"一个神经元表达一种受体"及组合编码机制，人们能够识别成千上万种结构各异的气味分子。然而，嗅觉受体的三维结构解析一直是结构生物学领域的难题，主要源于嗅觉受体存在异源表达效率低、构象不稳定等技术瓶颈。 研究团队选择OR6A2作为突破口。OR6A2能够特异性识别中等链长脂肪醛类化合物，这与部分人群对香菜的"肥皂味"感知密切对应的。更重要的是，OR6A2不仅在嗅上皮中表达，还广泛分布于巨噬细胞等免疫细胞和心血管组织中——参与调控炎症反应——与动脉粥样硬化等疾病的发生发展息息相关。 为突破技术瓶颈，研究团队创新提出"共识序列+反向突变"的策略。他们先解析了OR6亚家族的共识序列结构，系统分析了配体结合口袋的特征；随后通过理性设计，构建出既意义在于结构稳定性又保留野生型配体识别能力的OR6A2变体；最终成功解析了该变体与三种天然醛类配体及嗅觉特异性G蛋白复合物的结构，最高分辨率达到二点五埃。 研究的核心发现在于揭示了全新的气味分子识别机制。研究团队发现，醛类配体的醛基可通过席夫碱与受体结合口袋中的赖氨酸残基形成可逆的共价键。这种通过共价键识别配体的方式此前仅在视觉系统中有过报道，在其他G蛋白偶联受体家族中属于首次发现。气味分子与受体结合后，通过稳定受体内部的关键相互作用三联体，直接驱动受体的构象变化，促进G蛋白结合并触发下游信号通路。这表明嗅觉受体采用了比许多经典非嗅觉G蛋白偶联受体更为简洁而高效的激活机制，这或许正是其能够在极短时间内灵敏响应复杂气味信号的结构基础。 这项研究远超对香菜味觉的解释。科学家发现嗅觉受体广泛表达于免疫细胞、皮肤、心血管及代谢相关组织，参与炎症反应、能量代谢等重要生理病理过程。这推动了嗅觉受体从传统"感官分子"向连接环境感知、机体稳态与疾病干预的关键信号分子的转变。基于本项研究揭示的分子机制，科学家有望开发针对嗅觉受体的靶向药物，为炎症相关疾病的防治提供新的思路。
从餐桌上的"香菜争议"到细胞层面的信号开关，嗅觉研究正从感官科学走向系统生物学与疾病机制的交汇地带；此次关于OR6A2的结构与识别机制突破，不仅为解释嗅觉差异提供了分子框架，也为理解环境感知如何嵌入免疫与代谢调控打开新窗口。围绕嗅觉受体的结构图谱、组织功能谱与靶向干预策略的深入研究，有望推动从基础认知到疾病防治的更深层次联动。