问题——AAV应用成熟但遭遇“大基因”瓶颈 腺有关病毒载体（AAV）因免疫原性相对较低、转导效率较高，并可在多种组织中实现较持久表达，已成为基因治疗中最常用的递送工具之一；近年来，多款AAV相关产品在临床转化上取得进展，也推动了罕见病与遗传病治疗路径的拓展。 但AAV天然存在约4.7kb的基因组包装上限。在实际构建中，除目的基因编码序列外，还必须包含启动子、增强子、多聚腺苷酸化信号以及两端反向末端重复序列等关键元件，可用于编码序列的空间深入被压缩。当目标基因编码序列接近或超过4kb时，单一载体往往难以完成“装载—表达”的闭环，直接限制了多类重要遗传病进入AAV治疗路径。
AAV的4.7kb容量限制曾被视为难以绕开的“硬约束”，而双载体拆分重组等技术路线正将此天花板转化为可通过工程设计优化的变量。从机制设计到临床转化，能否在效率、风险与可制造性之间形成可复制的解决方案，将决定大基因治疗能走多远。随着关键技术环节健全，这一领域有望为更多罕见病患者带来新的治疗选择，也将推动基因治疗产业向更高质量的阶段迈进。