问题——复发与耐药仍是CAR-T治疗白血病的主要挑战。
作为近年来血液肿瘤治疗的重要突破,CAR-T疗法通过体外改造患者T细胞,使其识别并杀伤携带特定抗原的白血病细胞,在部分难治复发患者中取得显著疗效。
然而,临床实践表明,仍有相当比例患者在治疗后出现复发。
复发不仅意味着再次面临疾病进展,也可能带来更复杂的治疗选择与更高的医疗负担,成为全球范围内亟待攻克的难题之一。
原因——肿瘤细胞“免疫逃逸”削弱了靶向识别。
研究人员指出,CAR-T的核心优势在于“靶向”,其效力依赖于目标抗原的存在与足够表达。
当白血病细胞在治疗压力下下调甚至丢失靶点抗原,CAR-T便可能出现“看不见、抓不住、打不准”的局面。
这类免疫逃逸被认为是复发的重要机制。
以往应对路径多集中于重新设计CAR结构或更换靶点,但这往往需要复杂的工程化流程、更长研发周期以及更高成本,也给个体化治疗的可及性带来限制。
影响——新策略有望在不改变CAR结构的前提下提升“捕获能力”。
此次研究由中国科学院过程工程研究所研究员魏炜、中国科学院院士马光辉团队牵头,联合南方医科大学珠江医院、中国医学科学院血液病医院等单位开展。
研究团队对144例白血病患者骨髓样本及同源CAR-T样本进行系统分析,发现白血病细胞与相应CAR-T细胞均呈现对CD71蛋白的特异性高表达。
基于这一共同“分子抓手”,团队提出构建“细胞连接子”的设想:在不改变CAR-T基因结构的情况下,通过外源性分子在CAR-T与白血病细胞之间建立更稳定、更高概率的接触与缠斗,从而提升识别与杀伤效率。
对策——以铁蛋白为基础构建“双向连接”,并探索药物定向递送。
研究团队利用CD71的天然配体铁蛋白,开发铁蛋白团簇细胞连接子(FACE)。
其作用机制可概括为“两端连接、促成交战”:在体外制备环节,FACE可结合CAR-T细胞表面的CD71,使其“贴附”于细胞表面;回输体内后,FACE另一侧可进一步结合白血病细胞表面的CD71,增加CAR-T与肿瘤细胞近距离接触的概率与强度,从而增强杀伤效应。
动物实验显示,在常规抗原水平模型中,增强后细胞以更低剂量即可实现与传统CAR-T相近疗效,提示其在降低用量、减少相关风险方面具有潜在意义。
更值得关注的是,在肿瘤抗原表达显著降低的模型中,当传统CAR-T疗效明显衰减时,该策略仍显示出较强清除能力,提高了在“低抗原”场景下的治疗韧性。
在此基础上,研究团队进一步利用铁蛋白笼型空心结构的可装载特性,提出可携药版本细胞连接子(FACED),探索将临床常用化疗药物装载其中,在“连接”两类细胞的同时实现药物的局部递送。
其逻辑在于:一方面通过免疫细胞杀伤形成主攻,另一方面借助定向递送提高药物在肿瘤局部的有效暴露、降低非靶组织影响,为“免疫治疗+化疗”组合提供更精细的实现路径。
研究中纳入的药物包括多种临床应用广泛的化疗药物,体现了与现有治疗体系的衔接思路。
前景——为血液肿瘤治疗优化及免疫细胞疗法扩展提供新工具。
业内人士认为,这项研究的价值不仅在于提升对白血病的清除效率,更在于提供一种“可外置、可模块化”的增强方案:不必反复重做CAR工程,也可能通过统一的连接策略快速适配不同细胞治疗产品,从而缩短迭代周期、降低开发成本。
与此同时,CD71在多类细胞与疾病环境中的表达特征也提示,该策略未来仍需进一步评估适用边界与安全窗口,包括对正常组织影响、免疫相关不良反应风险以及临床可控性等关键问题。
下一步若能在临床试验中验证其安全性与有效性,并建立标准化制备与质量控制体系,有望为减少复发、提升缓解持续时间提供新的技术路径。
其“连接子”理念也为CAR-T向实体瘤等更复杂微环境拓展、以及其他免疫细胞疗法的优化提供了可借鉴的设计框架。
从破解免疫逃逸机制到实现治疗手段的立体化升级,这项研究标志着我国在细胞治疗领域已从跟跑转向并跑。
正如研究者所言,生物医药创新的核心在于将基础发现转化为临床价值,而FACE技术的突破恰是这一理念的生动实践。
在全球抗癌科技竞赛中,中国科学家正以原创思维开辟具有东方智慧的解决方案。