胆汁酸在人体内的作用远不止消化。它参与食物吸收、调节能量代谢，还维持激素信号平衡。这些物质在肝脏与肠道间循环往复，形成精密的肝肠循环系统。然而长期以来，科学家对这个系统的理解并不完整。 关键问题在于，胆汁酸如何从肠上皮细胞进入血液循环，此环节的机制一直不明。肝脏中胆汁酸的转运遵循明确的模式：通过一个入口进入肝细胞，再由能量驱动的蛋白从另一个出口泵出。研究人员长期推测肠道也遵循相同逻辑。但2004年发现的ostα/β蛋白打破了这一认知。这种由两个亚基组成的蛋白被证实是肠上皮胆汁酸外排的关键，却始终缺乏结构与功能的明确认识。 瑞金医院研究团队通过系统研究终于解开了这个谜团。研究人员在哺乳动物细胞中表达并纯化了人源ostα/β复合物，利用冷冻电镜技术获得了2.6至3.1埃分辨率的高精度结构。分析表明，ostα/β以对称的四聚体形式存在，由两个ostα-ostβ异源二聚体构成。其中ostα亚基显示出全新的七次跨膜螺旋结构，这种折叠方式在已知转运蛋白中独一无二。ostβ亚基的跨膜螺旋与ostα的第七个螺旋紧密相邻，共同稳定了蛋白的核心结构。 更分析发现，蛋白膜内侧存在一个侧向开放的底物结合沟槽。这个沟槽由富含半胱氨酸的细胞质环区构成，并经历了广泛的棕榈酰化修饰。这一独特的结构设计解释了ostα/β如何高效地识别、结合并转运胆汁酸。 这一发现的临床意义重大。胆汁酸代谢紊乱是胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝病等多种肝胆疾病的重要病理基础。对ostα/β结构与转运机制的深入解析，使其首次成为具有明确结构基础的治疗靶点。通过靶向调控ostα/β的转运活性，有望精细调节胆汁酸在肝肠间的分布，缓解胆汁淤积、降低肝细胞毒性，并改善代谢异常。这标志着胆汁酸涉及的疾病的治疗策略正在从"间接调控代谢通路"向"直接干预关键转运步骤"转变。 有一点是，结构比对还发现ostα/β与功能尚未完全明确的tmem184蛋白家族在结构上具有显著相似性。这提示该家族成员可能属于一类新型转运蛋白，而非传统认知中的膜受体，为重新认识这一蛋白家族的生物学功能开辟了新方向。
从"循环存在"到"机制明确"，关键环节的厘清往往意味着科研与临床转化的突破。肠上皮胆汁酸外排机制的解开，不仅完善了肝肠循环的基础认识，也提示在复杂代谢病与肝胆疾病的治疗中，精准定位并干预"决定流向的转运步骤"可能成为重要方向。后续在机制验证、药物开发与临床应用上的推进，将决定此发现能否转化为更安全、更有效的治疗方案。