问题——免疫治疗“遇冷”，瓶颈指向肿瘤微环境 免疫检查点抑制剂等疗法为多种癌症带来长期生存希望，但临床上仍存相当比例患者“无应答”或“短应答”；研究认为，肿瘤微环境的免疫状态是决定疗效的关键变量之一。为便于描述，学界常用“冷—热”概念对肿瘤免疫微环境进行归类：免疫细胞稀少、缺乏有效抗肿瘤反应者被称为“冷肿瘤”；免疫细胞浸润充分且呈现炎症反应特征者则为“热肿瘤”。该分类并非静态标签，同一患者在不同病灶、原发与转移部位、以及治疗前后——都可能发生免疫表型转变——提示“冷转热”具备可塑性与干预窗口。 原因——“冷”的成因多维交织，既有局部屏障也有系统性拖累 从“癌症—免疫循环”框架看，抗肿瘤免疫反应需要经历抗原释放、呈递、T细胞激活、进入肿瘤、识别并杀伤等连续环节。冷肿瘤的形成，往往意味着这一循环在多个节点受阻。 一是抗原性不足与免疫原性细胞死亡不充分。部分肿瘤突变负荷较低或抗原呈递弱，难以“点燃”免疫系统。二是抗原呈递环节受限，树突状细胞数量不足或功能受抑，导致T细胞启动困难。三是“进不去”的空间与结构障碍较突出，异常血管、致密细胞外基质等形成物理屏障，使免疫细胞在肿瘤边缘徘徊而难以深入。四是“打不动”的功能衰竭问题，T细胞或自然杀伤细胞在抑制性代谢环境中活性下降，检查点分子上调使其难以持续杀伤。五是免疫抑制细胞过多，包括调节性T细胞、肿瘤涉及的巨噬细胞、髓源抑制细胞等增殖聚集，形成“反向免疫”。此外，越来越多证据显示癌症并非仅为局部病灶问题，全身代谢状态、肠道微生物组、内分泌信号、昼夜节律乃至造血功能等系统性因素，都会改变免疫细胞供给与活性，为“冷”增添外部推力。 影响——分类简化背后是高度异质性，疗法选择需要更精细的“画像” “冷—热”二分法可将复杂微环境凝练为更便于临床理解的模式，但其本质是动态谱系而非固定标签。免疫荒漠型与免疫排斥型虽同属“冷”，却对应不同干预策略：前者主要缺乏免疫细胞启动，需要“从0到1”唤醒免疫；后者免疫细胞被阻挡在肿瘤外围，需要“破壁入内”。而免疫浸润型“热肿瘤”虽然更可能对免疫治疗敏感，也可能因持续刺激而出现免疫耗竭和逃逸。因此，如何在时空维度准确评估微环境状态、捕捉表型转换的窗口，决定了治疗组合能否“对症下药”。 对策——从“加热”到“稳热”，多手段协同推动免疫循环重启 围绕冷肿瘤的关键短板，当前研究提出多条“加热”路径。 其一，增强肿瘤抗原性与免疫启动信号。通过诱导免疫原性细胞死亡、表观调控药物、肿瘤疫苗等手段，提高抗原释放与识别效率，为免疫反应提供“燃料”。其二，补齐抗原呈递环节短板。以促进树突状细胞增殖与成熟、激活固有免疫通路等方式增强呈递能力，并探索树突状细胞疫苗等策略，提升T细胞启动质量。其三，改善免疫细胞进入肿瘤的“通路条件”。针对趋化信号不足、血管异常和基质屏障等问题，可通过调整趋化因子轴、基质降解以及血管正常化等方法提升浸润。其四，恢复效应细胞战斗力。检查点阻断仍是重要支柱，同时可结合代谢干预、细胞因子优化等方式改善免疫细胞能量供给与功能持续性。其五，削弱免疫抑制网络。围绕调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓源抑制细胞等关键群体，采用小分子、抗体或代谢途径调控，降低其对效应免疫的压制。其六，强化系统性支持。通过饮食与代谢管理、菌群调控、节律优化以及纠正贫血等措施，为免疫系统提供更稳定的“外部环境”，提高联合治疗可持续性与安全性。 值得关注的是，为更精准识别“冷在哪里、堵在哪一环”，新兴技术体系正在加速落地：空间多组学可在保留组织位置信息的同时实现核酸与蛋白检测；多重成像技术支持在组织微区定量多种分子；T细胞和B细胞受体谱系测序可追踪抗原特异性克隆扩增与迁移；类器官与免疫共培养则为体外重建“迷你微环境”、评估疗效与毒性提供了可操作平台。这些工具将推动治疗从经验组合走向机制驱动与个体化匹配。 前景——走向“机制分层+联合治疗”，冷转热或成提升总体获益的重要突破口 综合来看，冷肿瘤并非单一障碍，而是“抗原不足—呈递受限—进入受阻—效应衰竭—抑制增强—系统性拖累”的链式问题。未来免疫治疗的增量空间，或将更多来自对肿瘤微环境的精细调控：一上，基于空间与功能“画像”进行机制分层，明确患者属于免疫荒漠、免疫排斥或浸润但耗竭等不同类型；另一方面，以联合治疗为主线，围绕免疫循环的关键节点实施“补短板+去抑制+强支撑”的组合策略。同时，随着递送平台与可控释放技术发展，局部增强、全身减毒的治疗设计有望提高可及性与安全边界。
肿瘤免疫治疗正从单点突破转向系统作战。随着对肿瘤—机体互作的理解加深，“冷肿瘤”此曾经的“治疗荒漠”有望迎来突破。这一进步不仅依赖技术创新，更需要基础研究与临床实践的深度融合，最终实现从“千人一药”到“精准施治”的跨越。