问题：肿瘤复发转移长期制约实体瘤治疗效果。临床实践中，部分晚期或不可切除肿瘤即便经过手术、放化疗及靶向、免疫等综合治疗，仍可能因微小残留灶、乏氧微环境以及免疫逃逸而出现复发。尤其非小细胞肺癌等常见恶性肿瘤中，如何在控制原发灶的同时清除潜在微转移并形成持久免疫记忆，是提升长期生存率的关键难题。 原因：传统外照射放疗受限于剂量分配与邻近器官耐受，难以在确保安全的前提下“加量”覆盖微小病灶；而部分化疗或靶向治疗对处于低氧、低增殖状态的肿瘤细胞杀伤不足，易留下“种子”。同时，部分实体瘤呈现免疫浸润不足的“冷肿瘤”特征，对免疫检查点阻断类疗法反应有限。针对上述瓶颈，兼具高线性能量传递与短程沉积特点的阿尔法核素治疗被认为可在微尺度内实现高效杀伤，但其关键在于实现稳定、特异的肿瘤靶向，并降低对正常组织的非特异性照射。 影响：据介绍，同济大学余飞教授团队围绕锕-211（211At）开展靶向阿尔法核素治疗研究。锕-211释放的阿尔法粒子能量高、射程短，可在细胞尺度内造成致密电离，诱发DNA双链断裂等难以修复的损伤，理论上对肿瘤细胞尤其是对乏氧对应的耐受细胞更具杀伤优势。研究团队构建分子探针库，从大量候选配体中筛选获得与肿瘤相关受体具有高亲和结合能力的抑制剂，并将锕-211与该抑制剂实现精准偶联，用于非小细胞肺癌的靶向内照射探索。动物实验结果显示，该方案可显著抑制肿瘤生长，并在安全性上将正常组织损伤控制较低水平，为后续转化研究积累必要数据。 对策：在“单点杀伤”之外，研究继续把目光投向肿瘤免疫微环境的重塑。团队观察到，阿尔法内照射不仅直接杀伤肿瘤细胞，还可能促进树突状细胞等抗原呈递环节活化，从而提升免疫识别与应答效率，为“由冷转热”提供条件。在此基础上，团队提出叠加免疫检查点阻断治疗与化学动力治疗的综合策略：一上通过免疫检查点阻断解除T细胞抑制，提高细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤的清除能力；另一方面肿瘤局部诱导活性氧等反应性分子生成，形成对残存细胞的补充打击，并进一步放大免疫原性细胞死亡带来的抗原释放与炎症信号。为提升递送效率与肿瘤内反应强度，团队设计了锰基纳米促进体系，将锕-211与锰氧化物-蛋白复合载体结合：载体在肿瘤酸性、过氧化氢等特征性微环境中发生响应性变化，促进活性氧生成并释放锰离子以增强化学动力效应，从而形成“放射内照射—化学动力—免疫激活”的协同链条。动物实验显示，与单一治疗相比，该三模态方案在延长生存期、降低复发风险上呈现更为突出的综合效应。 前景：业内人士认为，阿尔法核素治疗的临床价值不仅取决于核素本身的物理学优势，更取决于靶向分子设计、体内稳定性、剂量学评估以及可规模化制备能力等系统工程。团队表示，目前项目获得国家自然科学基金等支持，下一步将推进相关制剂的工艺优化与中试验证，按药品质量管理规范要求完善制备流程，并为I期临床研究做准备。同时，研究将同步开展辐射剂量学、药代动力学与免疫学监测等关键评价，进一步厘清疗效与安全边界，为阿尔法核素药物从实验室走向临床提供更坚实的证据链。随着核医学、分子影像与肿瘤免疫治疗的交叉融合加速，面向不可切除实体瘤、微小残留病灶及复发高风险人群的“精准内照射+免疫重塑”组合策略，有望成为未来重要方向之一。
从“强杀伤”到“强免疫”，从单一手段到多机制协同，211At对应的研究的启示在于：肿瘤复发转移往往不是单一环节失效，而是微环境、免疫逃逸与治疗耐受叠加形成的系统性挑战。以精准内照射为核心，联合可控的化学增敏与免疫放大策略，有望为不可切除实体瘤提供更具持续性的综合治疗选择。随着关键工艺、临床证据与标准体系逐步完善，阿尔法核素治疗或将为更多患者带来新的治疗路径。