加州大学旧金山分校的 Gregor Bieri 和 Saul A. Villeda 带领的团队在《Cell》上发表了一项重大研究，揭示了肝脏在大脑认知保护中扮演的关键角色。传统观点认为运动直接锻炼大脑，但新研究表明事实恰好相反，运动实际上通过肝脏产生的“护脑因子”间接作用于大脑。这个信号轴可能为阿尔茨海默病提供新的治疗思路。 研究发现，每当我们运动时，腿部会给肝脏发送信号，促使它分泌一种名为 GPLD1 的运动因子。这种因子通过血液流入大脑，修复衰老的血管并改善记忆力。具体来说，GPLD1 可以切割脑血管中的 TNAP 蛋白，从而恢复血脑屏障的完整性。这就意味着 TNAP 水平异常可能是导致认知损伤的元凶。为了验证这一点，研究人员在年轻小鼠身上过表达 TNAP 后，观察到了类似老年小鼠的记忆衰退和血脑屏障渗漏现象。 进一步实验显示，使用 CRISPR 技术敲除 TNAP 或口服抑制剂 SBI-425 可以逆转这种情况。在 5xFAD 阿尔茨海默病模型小鼠中进行的实验也证实了这一点：无论是自愿运动、过表达 GPLD1 还是抑制 TNAP ，都能减少 β 淀粉样蛋白沉积、恢复神经发生和突触可塑性。 这项研究还发现，老年人群和阿尔茨海默病患者脑内的 TNAP 水平显著升高。这表明 GPLD1/TNAP 轴在阿尔茨海默病中也发挥着重要作用。为了确认这种因果关系，研究人员通过 AAV 病毒载体在肝脏中过表达 GPLD1 ，并发现这种处理显著减少了老年小鼠海马的血脑屏障渗漏。 单细胞测序数据显示，GPLD1 能够逆转脑血管内皮细胞中的衰老相关转录变化。此外，GPLD1 还能降低血管窖蛋白 1 的表达并恢复受体介导的物质转运功能。 这些发现不仅揭示了一条完整的“肝-脑运动信号轴”，还为神经退行性疾病的治疗提供了新方向。由于靶点位于外周血管而不是大脑内部，绕过了血脑屏障这一药物研发的巨大障碍。这意味着未来阿尔茨海默病患者可能只需要口服一片药物就能延缓记忆衰退。