问题——非张力环醚开环“难两头” 环醚结构广泛存在于药物分子、天然产物和功能材料中。如何实现环醚的选择性开环并构建手性中心，是精细化学品与药物合成中的关键步骤。然而，相比三元、四元等高张力环系，五元、六元等“非张力”饱和环醚缺少明显的热力学开环驱动力——反应活性较低；同时——在外消旋底物上实现高对映选择性更难——催化体系不仅要识别并转化两种对映体，还要将它们汇聚到同一手性产物上，对反应路径控制与立体诱导提出更高要求。 原因——传统两条路各有瓶颈 长期以来，非张力饱和环醚的不对称开环主要依赖两类策略：一是手性诱导，先合成手性环醚前体，再在既定构型上开环转化，但前体制备往往步骤多、成本高，限制了底物拓展与规模化应用；二是动力学拆分，利用催化剂对两种对映体反应速率差异实现分离与转化，但理论最高产率难超过50%，难以满足对原子经济性和工业效率的需求。因此，直接以外消旋原料实现“对映汇聚”、在理论上接近100%产率的策略被视为突破方向，但在非张力环醚体系中一直缺少可行方法。 影响——新机制打开高效制备手性分子的通道 针对这些难点，陆展团队提出“先开环、再汇聚”的串联反应路径：以钴氢物种触发β-O消除实现环醚开环，生成烯烃中间体；随后通过烯烃异构化与不对称硼氢化实现立体汇聚，最终得到单一构型的手性产物。研究显示，该策略条件相对温和，对多类官能团具有良好耐受性，可兼容给电子或吸电子取代基，并适用于硫醚、二甲氨基、硅基、酯基等常见官能团；对稠环、杂环以及天然产物片段等复杂骨架也表现出较好的适用性。 值得关注的是，该方法不仅适用于五元、六元等典型非张力环醚，也可覆盖三元、四元高张力环醚及七元中等张力环醚，体现出较强的通用性。研究团队还将所得二醇产物用于后续转化，通过Mitsunobu反应实现远端羟基的选择性官能团化，高效合成若干长链1,n-手性氨基醇，展示了该策略在手性砌块构建与分子衍生化中的实用价值。 对策——以催化体系创新回应“活性与选择性”双挑战 从方法学角度看，这项工作的核心在于通过新的反应机制与催化体系设计，同时解决非张力环醚“难开环”和“难控手性”的矛盾：一上，β-O消除为开环提供了可操作的动力学通道，降低了对环张力驱动的依赖；另一方面，串联的异构化与不对称硼氢化将外消旋原料导向同一手性产物，实现对映汇聚。研究还表明，该体系依托课题组此前发展的配体体系，为钴催化过程中的立体控制与反应选择性提供了关键支撑。 前景——服务药物合成与功能材料开发的更大空间 高效获取手性分子依然是有机合成面向应用的长期课题。此次成果为非张力饱和环醚提供了一条可复制的对映汇聚路线，有望减少对手性前体的依赖、提高产率上限，并为更多杂环底物的对映汇聚式开环提供参考。随着底物范围更拓展、机理认识不断加深，以及放大制备与连续化条件下的工艺评估推进，该策略有望在药物中间体、手性功能材料单体和天然产物衍生物制备等方向展现更大潜力。 据介绍，该成果发表于CCS Chemistry（DOI:10.31635/ccschem.026.202507003）。浙江大学化学系2023级硕士研究生熊康宇为第一作者，陆展教授为通讯作者。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金及多家科研平台支持。
从实验室的分子设计到走向应用，这项研究说明了基础科研“从0到1”的创新价值；在国家重点研发计划等项目支持下，中国科学家在手性催化领域持续推进关键方法突破。正如审稿人所言，该成果不仅解决了特定反应体系的难题，也为绿色制药提供了新的思路，其方法学意义有望延伸至更广阔的合成化学研究与应用场景。